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CRISPR剪得诺奖!张锋失之交臂
作者:金狮贵宾会登录 来源:新浪科技综合    作者:金狮贵宾会登录 时间:2020-10-07

  来源:知社学术圈

  北京时间10月7日下午5点45分,瑞典皇家科学院宣布将2020年诺贝尔化学奖授予法国生物化学家Emmanuelle Charpentier和美国生物化学家Jennifer Doudna,以表彰其在基因编辑方面做出的杰出贡献。

  CRISPR技术自问世以来,就一直被诺奖候选的光环所围绕。为了CRISPR的专利归属权,Doudna和Charpentier曾与华裔科学家张锋对簿公堂。但本次张锋却与诺奖失之交臂,令人唏嘘。在这次诺奖的背后,到底又有哪些故事与八卦呢?请看知社为您独家整理的深度好文。

詹妮弗 · 杜德纳

詹妮弗 · 杜德纳

  诺奖得主詹妮弗·杜德纳(Jennifer Doudna)看起来并不像一位严肃谨慎的女科学家。相反,她金发碧眼、身材颀长,脸上总是带着着明媚动人的笑容。

  Doudna从小就对科学感兴趣,她沉迷于热带雨林,对世界万物充满好奇。上高中时,她听了一位女科学家的讲座,介绍正常的细胞如何转变为癌症细胞,顿时觉得这太伟大了。也是从那一刻起,Doudna立志要成为像这位女科学家一样伟大的人。大学毕业后,Doudna就开始潜心钻研RNA模型,研究RNA对于细胞发挥的不同功能。

  也许正是因为这种独特和与众不同,才让她能远离人群,从事孤独的科研事业。Doudna的丈夫Jamie Cate回忆:“她的成长环境培养了她坚强的性格,她可以应对很大的压力。”

  发现CRISPR之旅

  Doudna第一次听到CRISPR这个词是2006年。在与加州大学贝克利分校的Jill Banfield教授主动联系,Banfield说CRISPR与RNAi之间可能存在着某种共性,而Doudna的课题组当时主要的研究领域正是RNAi。

  很长一段时间内,Doudna一直从事RNAi功能的研究,而现在看来CRISPR有着与RNAi相似的功能。对于Doudna来说,CRISPR这一研究课题的诱惑力实在是太大了。并且她认为当时的时点对于她来说也非常有利:虽然已经有人提出了关于CRISPR功能的理论,但并没有人能够完全验证并且解析完整的作用机制,而她作为资深的分子生物学家做这方面的工作自然是得心应手。

  2011年初,Doudna在美国微生物学会年会上遇见了Emmanuelle Charpentier。Charpentier从2000年初就一直对CRISPR很感兴趣,通过生物信息学分析他们预计编码该RNA的基因序列与CRISPR位点临近,并推测其可能影响CRISPR的功能。然而该系统的作用机制她却并不清楚,与Doudna合作会是她比较明智的选择。

Doudna和Charpentier

Doudna和Charpentier

  Doudna对这次合作感到非常兴奋,此前她并没有涉足过第二类CRISPR系统的研究,而这次的合作为她的工作提供了新的方向。詹妮弗大概怎么也不会想到,正是这一次相逢,改变了她的整个职业生涯。

  经过不懈努力,2012年6月8日,Doudna和Charpentier向科学杂志提交了论文,仅在二十天之后该文章就被接收。Doudna和Charpentier的文章为CRISPR作为基因编辑工具的应用奠定了基础,但该文章仅验证了该系统剪切游离GFPDNA的能力,而CRISPR系统能否在细胞内剪切DNA,成了另一个急需验证的问题。他们一刻也不敢耽误,马上又着手展开实验。

  然而早在Doudna和Charpentier的文章发表之前,很多人就已经预计到CRISPR的巨大潜力,这其中就包括张锋和Geroge Church。出人意料的是,虽然Doudna在2012年5月25日就提交了保护CRISPR技术的专利申请,但七个月后提交专利申请的张锋却先拿到了专利授权。

  2016年1月,Doudna所在的加州大学要求对张锋所在的布罗德研究所的最早专利以及另外11项专利进行专利干涉,从而引发了著名的CRISPR专利大战。但最终这场专利之争以布罗德研究所的张锋团队胜出告终。但是纵使如此,Doudna和Charpentier对CRISPR开创性的工作还是得到了人们的认可,各类荣誉纷至沓来。

Doudna和Charpentier因CRISPR技术上的贡献荣获世界杰出女科学家成就奖

Doudna和Charpentier因CRISPR技术上的贡献荣获世界杰出女科学家成就奖

  捍卫伦理的科学家

  正当CRISPR技术令学界和商界激动不已时,关于该技术的社会伦理问题也引起了广泛争议。在负责任地应用基因编辑技术的问题上,Doudna始终有自己的坚持。

  “今天科学是无国界的。很显然不同国家对于基因编辑技术的应用所引起的伦理问题也持有不同的态度。但我总是希望我们科学家能够以负责任的态度来推进科学的发展。”

  关于基因编辑技术在胚胎上的应用,Doudna认为这离化学有点远,但她同时也表示,对那些担忧人类进化的传言置若罔闻也是不负责任的。“我不希望看到科学家把技术用过头(比如制造转基因婴儿等),以至于引起公众的抗议,这也是我一直不断地投身于伦理辩论的原因,我希望公众参与进来,而不是觉得自己是置身科学技术之外的。”

  获得了巨大荣誉后,Doudna再也没有时间去打理自家的花园,这曾是她最大的爱好。CRISPR研究中的关键合作伙伴Charpentier,也将实验室搬到了德国,不再与Doudna合作。

  不过,对于这种变化,Doudna还是能够坦然应对。她表示,自己和Charpentier依然保持着朋友关系。而如何学会“在荣誉下生活”,Doudna这样回答:“这也是不断学习的过程,我非常辛苦也非常努力地向人们解释我们所从事的科学,同时也学着了解别人的想法,看到不同文化思想的碰撞。同时,女性科学家相比于男性也有独特的优势,比如女性更加注重与人的沟通。”

埃马纽埃尔 · 卡彭蒂耶

埃马纽埃尔 · 卡彭蒂耶

  诺奖得主埃马纽埃尔·卡彭蒂耶 (Emmanuelle Charpentier) ,从独行学霸步步蜕变为CRISPR女皇,这位法国丽人不动声色地完成了一场寂静革命。

  精灵古怪,执着而刚强。她的面庞透着法国的浪漫,也流露着北欧的冷峻。她站在全球科学的聚光灯下,却不忘自己的学者本色;她被推上基因编辑专利之争的风口浪尖,却能够静守科研之心,再创佳绩。这是一场无声的变革,也是一次激烈的交锋。

  作为基因编辑技术 (CRISPR-Cas9) 主要开创者之一,卡彭蒂耶一路如何走来,又怎样看待取得的成绩和未来的发展呢?让我们走进这位法国丽人。失败的故事千篇一律,成功的经历各有不同。她20年间辗转5个国家、9个研究所,坚守梦想潜心工作。对比我们自己的韩春雨,您会发现有什么样的相似,什么样的不同呢?

  除了电脑,埃马纽埃尔·卡彭蒂耶的办公室内并没有什么摆设。她的相框依然躺在角落的盒子里,没有拆封。旁边的房间里堆满了纸箱子,装的都是书籍和论文。然而在走廊的另一端却是不同的景象,她正在实验室中忙得热火朝天。

  六个月前,卡彭蒂耶几乎放下了手中的一切,搬到柏林,专攻自己的科研事业。她倚在仍然泛新的座椅上说:“我们下定了决心,要以最快的速度推进我们的研究。”

  医学梦想

  卡彭蒂耶在巴黎附近的一个小镇长大,从很小开始,她就有了清晰的人生目标:做些什么来推动医学事业。有一次去修道院拜访身为传教士的姑姑,让她对未来有了这样的畅想:在一个可爱的环境里,独自做自己的事情。

  无论做什么,父母都完全支持卡彭蒂耶的梦想。她曾学过钢琴和芭蕾,但最终还是投向了生命科学。从巴黎第六大学毕业后,卡彭蒂耶决定进入巴斯德研究所继续读博。在这里,她在基础研究方面的出色表现为她赢得了赞誉,同时她还加入了梦寐以求的抗生素抗性研究项目。博士期间,卡彭蒂耶对细菌DNA片段进行了分析,该DNA可在基因和细胞之间移动,并传递抗药性。

  巴斯德研究所的时光对卡彭蒂耶非常重要。用她的话说,她所在的部门“年轻而有趣”。她常到巴黎圣母院旁边的圣日内维耶图书馆去自习,坐在古老的书桌上,映着那温暖的光影,独自享受静谧的科学时光。“我感到这才是属于我的环境。”卡彭蒂耶梦想着在研究所里拥有一间自己的实验室,她决定到海外接受一段博士后训练以积累更多经验。“我是个很典型的90年代法国学生,我觉得经过一些短暂的游学之后,我会回到家乡继续自己的工作与生活。”

  两个博后

  卡彭蒂耶往美国投了50来封简历,也收到了满满一兜子offer。最终她选择跟随洛克菲勒大学微生物学家Elaine Tuomanen,进行肺炎链球菌相关研究。这种细菌是肺炎、脑膜炎、败血症的主要致病因素,与可移动遗传因子具有很特别的自由关联,可以在基因转移过程中保持高致病性。Tuomanen的实验室内拥有最新的基因序列,便于研究那些遗传因子的着陆地点及其变化。

  在这里,她展开了一连串艰难的实验,以确定那些致病菌如何追踪和影响遗传因子,并分析致病菌怎样获得了对万古霉素的抗性。前往纽约后,卡彭蒂耶一心专注于工作,惊异地发现自己并不那么想家。当Tuomanen把实验室迁往田纳西孟菲斯时,卡彭蒂耶想留下来,于是跟随纽约大学医学院皮肤细胞生物学家Pamela Cowin,用小白鼠做实验,继续研究哺乳动物基因。

  Cowin回忆起来,觉得卡彭蒂耶作为博士后完全不需要别人督促。“她积极主动,心思缜密,简直就是在主导项目。”同时,她也是个安静内向的人。很快,卡彭蒂耶发现对老鼠进行基因改造与操控细菌相比要困难很多。她在项目上花了两年时间,发表了一篇关于毛发生长机制的文章。对卡彭蒂耶来讲,这是一次就哺乳动物基因的坚实训练,同时也引起了她在基因工程上进一步探索的强烈渴望。

  独立研究

  两段博士后经历后,卡彭蒂耶明白,下一步是完全独立的时候了,她选择回到欧洲。美国的日子让她感受到自己不仅是一个法国人,更是一个欧洲人。2002年,她去了维也纳。在不太稳定的短期资助下,她的小实验室运行了七年。卡彭蒂耶回忆:“我不得不靠自己生存下去,不过我心里也一直牵挂着细菌每个生化路径的调节方式。”这是一段令人兴奋的科研时光,小分子RNA在基因调控中的重要性被揭示,卡彭蒂耶也在诸多不同项目中对各种细菌进行研究。期间,她发现了对化脓性链球菌的毒性具有重要作用的RNA。

  正是在维也纳的时候,卡彭蒂耶第一次开始思考CRISPR。当时,这还是一个鲜有人触及的领域。只有那么少数几位微生物学家在关注着这一最新动向。在某些细菌的基因中,那一撮样式奇异的DNA起着抗击病毒的作用,这就是所谓的Clustered regularly-interspaced short palindromic repeats (CRISPR)。这些病菌将侵入病毒的DNA片段复制并嵌入自身基因组,从而能够在病毒再度入侵时对其识别并切断其DNA。不同的CRISPR系统拥有不同的攻击方式,不过当时人们已经认识到,所有这些系统都涉及到CRISPR RNA分子。

  卡彭蒂耶对确定化脓性链球菌基因组中制造这种RNA的区域非常感兴趣,于是在她的推动下,与马克斯·普朗克研究所的分子微生物学家J?rg Vogel达成合作。当时Vogel正在开发大规模绘制基因组RNA的方法。到了2008年,他已经测定了该细菌所能产生的所有RNA分子序列。

  研究组最先注意到一种全新的极为丰富的小型RNA,并称之为反式激活CRISPR RNA (tracrRNA)。其序列和在基因组中的位置,与卡彭蒂耶的生物信息学研究结果相一致。研究组认识到这可能涉及到一个以前从未描述过的CRISPR系统。在大量的实验基础上,卡彭蒂耶确定这只包含三个组成部分——tracrRNA,CRISPR RNA和Cas9蛋白。这很奇怪,因为“其他CRISPR系统一般只涉及一种RNA和多种蛋白,没有人会考虑到两种RNA”。而这一系统又极其简单,卡彭蒂耶已经意识到,终有一天它会被人类驯服,成为一种强大的基因工程工具。如果其成分可以被控制,它很可能会提供我们寻觅已久的能力:对基因组中精确选择的位置,进行定位、剪切和编辑。

  “啊哈”时刻

  CRISPR系统具体又是如何工作的呢?卡彭蒂耶怀疑那两种RNA会相互作用从而引导Cas9蛋白到达病毒特定的DNA序列位置。这一理念颇具革命性,这样的“团队协作”对蛋白质来说司空见惯,对RNA来说却不是这样。不过,用Tuomanen的话说,“卡彭蒂耶总会在基因组中寻找那些出乎意料的东西。她是个非常反传统的人。”据卡彭蒂耶自己回忆,当时她很难说服手下那些年轻学生按照她的直觉去开展关键性实验,以验证两种RNA是否相互作用。但最终,维也纳大学的硕士生Elitza Deltcheva自告奋勇。

  2009年6月,卡彭蒂耶再一次搬家。维也纳那些浮夸的建筑令她感到压抑,在这里她从未能让心灵放飞。她明白,自己需要更多的支持,需要更多的安全感。“在我事业的那个时段,我需要奢侈一把,全心去完成一个重大的课题。”这一次,她选择了位于瑞典北部的于默奥微生物研究中心。那里刚刚成立,装备精良。北欧的人性化环境令她感到舒适,她甚至开始喜欢上那漫长而黑暗的冬夜。那让她忘却了时间,更加专注于工作。

  那年夏天,卡彭蒂耶还在奥地利和瑞典之间奔波。当研究所的Deltcheva在晚上8点告诉她实验成功的时候,她简直太开心了。不过她没有把消息告诉任何人。用Vogel的话说,那是个“非常紧张的时期”。八月的一个夜晚,他曾接到卡彭蒂耶打来的电话,当时他正在柏林外的乡村路上开车,“当时我就站在路边,和她讨论发表的最佳时机。我仿佛在那站了好几年,因为我们真真正正地做成了这件事。”

  他们都知道这一发现将带来巨大变革,但两人也都害怕这件事的任何信息被抢先报道出去。为了确保论文评审不被拖太长时间,他们安静低调地作了一年多准备,在提交给Nature前尽可能考虑周全。

  惺惺相惜

  尽管那时的CRISPR圈子很小,但卡彭蒂耶并不为人所了解。直到2010年10月,他们才在荷兰瓦赫宁根的学术会议上首次展示了自己的研究。会议主办人,瓦赫宁根大学微生物学家John vander Oost说:“那绝对是会议的亮点,人们突然看到这样一个美丽而又出乎意料的故事。”不过,卡彭蒂耶并不介意作一个局外人。“我从没有设想过要成为这活跃的科研圈的一部分。”那时,她已经在琢磨下一步工作,思考这种双引导RNA系统是如何切开DNA的。

Charpentier与Doudna

Charpentier与Doudna

  2011年,在美国圣胡安的微生物学会议上,卡彭蒂耶遇到了加州伯克利大学结构生物学家詹妮弗·刀娜 (Jennifer Doudna)。也许是惺惺相惜,刀娜很快被卡彭蒂耶的气质所吸引。“从见到的那一刻起,我就喜欢上了她那种专注。”两人一拍即应,展开合作,很快发现了Cas9蛋白切断DNA的机理。此后,她们进一步展示了该系统确实可以对基因定点剪切,并进行序列编辑。如今,这项技术已经在全世界的实验室中广泛应用。

  就在这一举成名的时刻,卡彭蒂耶作了两个决定。首先,她决定继续追寻那最初的理想,从事能够推动医学的工作。她联系了当时在巴黎医药公司Sanofi工作的诺瓦克,筹划联合创办公司以开拓人类基因疗法。CRISPR Therapeutics在2013年11月成立,位于马萨诸塞洲剑桥和瑞士巴塞尔。卡彭蒂耶任科学顾问委员会主席。

  她的第二个决定是要将全部精力用于基因调控的基础研究。为此,她需要一个永久职位,需要更多的机构支持。

  2013年,卡彭蒂耶来到德国,担任汉诺威医学院教授以及德国亥姆霍兹联合会传染研究中心部门主任。在这里,她终于发挥出了自己的技术,建起了拥有16名博士生和博士后的实验室。两年后,她又应邀来到柏林的马克斯·普朗克研究所。如今,她已经掌握了丰富的技术和机构资源,她的实验室也迁到了古老而优雅的夏利特 (Charité) 教学医院。卡彭蒂耶大概已经找到了最适合自己的地方,正如她所讲,也许过上几年,她会有闲心读一读哲学。

  诺奖热门

  卡彭蒂耶的工作环境可以说就是她科研生活的完美缩影。伴随事业的进步,她也在不停地换着地方。在过去的20多年中,她曾在五个国家的九个研究所工作。已经50岁的卡彭蒂耶回首从前,不禁这样说:“我总是从头做起,依靠自己组建起新的实验室。”她的博导,法国巴斯德研究所的帕特里斯·库尔瓦兰 (Patrice Courvalin) 介绍:“她是如此足智多谋,她能够白手起家,凭空建起一间实验室。”在依靠短期项目基金支持了多年之后,卡彭蒂耶终于找到了自己的“啊哈”时刻。直到45岁,她才有实力雇一个自己的技术员。

  四处奔波的生活方式并没有给这位微生物学家的工作带来阻碍。她对细菌如何调节染色体进行了认真仔细的研究。如今,基因编辑技术 (CRISPR-Cas9) 已经彻底改变了生物医学研究人员理解和操控基因的能力,而卡彭蒂耶正是该技术的核心发明者之一。

  今年,卡彭蒂耶已经收获了十项科学大奖,并正式接受了德国马克斯·普朗克研究所传染生物学的负责人职务。她在2013年创建的基因治疗公司CRISPR Therapeutics也已成为世界上获得最多投资的临床前生物科技公司之一。而她本人也牵扯进备注关注的基因编辑专利纠纷当中。去年9月,卡彭蒂耶的电话就没有断过,来自世界各地的记者都在练习她,认为即将揭晓的2015年诺贝尔奖有她的位置。

  对卡彭蒂耶来说,成为大众的焦点并不那么舒服,这也是为什么在那个诺奖大热门的“基因编辑国际名单”中,人们对她的了解最少。用她自己的话说,“法国哲学家让-保罗·萨特曾提醒过世人,获奖将使你成为人物。而我只想脚踏实地保持我的工作。”卡彭蒂耶确实一点没有松懈,近日她在Nature发表的文章中揭示了比CRISPR-Cas9更为高效的机制。

  在同事们眼里,卡彭蒂耶谦和而又充满干劲。罗杰·诺瓦克 (Rodger Novak)说:“别看她小巧玲珑,心志可极为远大——有时候她会非常固执。”诺瓦克在上世纪90年代博士后期间曾与卡彭蒂耶一同工作,现在担任CRISPR Therapeutics总裁。库尔瓦兰则做了这样的比喻:“她这个人做事就像狗看见了骨头——绝不放手。”

  面对荣誉

  眼下,扑面而来的荣誉和奖项已经占用了卡彭蒂耶很多精力。她很珍惜这些褒奖,也积极参与那些必要的公众活动。不过平均来说,每一次应酬都会占去她两个整天的工作时间。她拒绝评论目前备受世人关注也错综复杂的基因编辑专利之争。她把这些事都交给了专利律师。

  作为一名科研人员,卡彭蒂耶并没有过多分散自己的注意力。她在最新发表的论文中展示了一个比CRISPR-Cas9更为精致的系统。这一成果也是在迁移实验室的过程中完成的,令人赞叹。该研究指出蛋白质Cpf1兼具tracrRNA和Cas9蛋白的功能。用Van der Oost的话说,这是“一项非常重要的贡献”。

  CRISPR研究顺风顺水,而卡彭蒂耶的热情并未局限于此,这只是她实验室中五大主题之一。其他研究还包括病原体与宿主免疫细胞的作用机制,以及调节细菌染色体行为的分子配合物。

  回首过往,卡彭蒂耶觉得从前的生活比现在要更难一些。现在的项目资金源要更加丰富,这对一些试图建立自己独立实验室的青年研究人员来说更为便利。她那推动医学发展,促进基因工程的目标已经实现,她的理想却始终没有淡去。“我没有改变,将来也不会改变。”卡彭蒂耶说道,“身为一个科学工作者才让我走到今天,那也正是我希望继续扮演下去的角色。”

  谈到CRISPR技术,有一个人是注定绕不开的。他证实了CRISPR能够在真核细胞中起作用,从而揭示了它的巨大潜力,震撼了整个学术界;但他也同时陷入了CRISPR技术的专利争夺风波,而跟上面两位诺奖得主对簿公堂。本次诺奖并没有颁给张锋,在某种意义上,或许是一个缺憾。

  他、张锋,是华人生物学界最耀眼的新星,风投竞相追逐的对象,诺贝尔奖的大热门。今天,CRISPR正因诺贝奖而风光无限,而他却没能收到来自斯德哥尔摩的电话。。。

  张锋履历:

  • 1983年出生中国石家庄

  • 2004年毕业于哈佛大学化学物理专业

  • 2009年取得斯坦福大学化学与生物工程博士

  • 2011年加入麻省理工学院

  • 2013年发现CRISPR/Cas系统可用来编辑DNA,使基因疗法成为可能。获得美国瓦利基金青年研究家奖(Vallee Foundation YoungInvestigator Award)。

  • 2014年被《Nature》杂志评为2013年年度十大科学人物之一;获得National Science Foundation (NSF)最高荣誉Alan T。 Waterman Award,Jacob Heskel Gabbay Award in Biotechnology and Medicine,和Society for Neuroscience Young Investigator Award;获得美国首个CRISPR专利;设立Editas Medicine公司,该旨在利用 CRISPR 基因编辑技术开发出直接更改致病基因的疗法,获得4300万美元风投。

  • 2015年获Tsuneko & Reiji Okazaki Award。

  • 2016年7月1日,被MIT理学院(School of Science)晋升为为终身教授,打破钱学森的记录,成为MIT史上最年轻华人终身教授。

  • 2016年9月21日,入选汤森路透旗下的2016年引文桂冠奖(Citation Laureates)名单。

  • 2017年8月15日,张锋获阿尔伯尼生物医学奖,成为历史上第二名获得此奖项的华人学者。

  • 2018年4月,获选美国科学院院士。

    研究生涯:

  中学时代的缘起

  张锋1983年出生于中国河北石家庄,93年随父母移民美国爱荷华州Des Moines。1994年,他12岁的时候,在一堂礼拜六的分子生物学课上观看了电影《侏罗纪公园》。老师观察到他对恐龙及生物工程表现出超乎寻常的兴奋和兴趣。不久以后,这位老师帮张锋在当地的the Human Gene Therapy Research Institute实验室找到了一份志愿者的工作。从此以后,张锋每天放学以后都会到实验室来参与一些分子生物学的工作。

 张锋16岁时获得Intel Science Talent Search 奖第三名照片

 张锋16岁时获得Intel Science Talent Search 奖第三名照片

  当时,他的实验室导师经常提出的一些“疯狂的点子”,例如绿色荧光蛋白(GFP)能够吸收紫外线,因此可以用作防晒霜。而当张锋将GFP厚厚地涂在一层DNA之上时,他发现GFP真的能够防止DNA受到紫外线的损伤。这段经历加深了他在生物学方面的兴趣,而中学时代参与的一些科研项目也帮他赢得了很多科学活动的大奖,特别是在2000年的 Intel Science Talent Search,张锋获得第三名。要知道这项享有盛誉的科学大赛起源于1942年,已经有8名获奖者后来荣获诺贝尔奖,其中就包括钱学森的堂侄,加州大学圣地亚哥分校的钱永健教授(见图),在1968年15岁时获得Intel Science Talent Search奖。

  钱永健教授获得Intel Science Talent Search奖以及后来获得诺贝尔奖的照片

  钱永健教授获得Intel Science Talent Search奖以及后来获得诺贝尔奖的照片

  博士期间牛刀小试

  高中以后张锋顺利考取了哈佛化学及物理专业。他后来解释为什么选择这个专业而不是他已经有所成就的分子生物学。虽然分子生物学每天都有令人振奋的新进展,物理和化学的基本原理却是比较稳定的,他想要打好基础,让自己在今后的学术道路具有坚固的基石。在哈佛大学的本科学习期间,他受到庄晓薇的赏识,进入了她的实验室。

  2004 年,张锋来到斯坦福大学申请就读研究生。他原本想要拜访诺奖得主朱棣文(StevenChu),却阴差阳错地碰到了刚刚拥有自己实验室的 Karl Deisseroth。经过短暂沟通之后,Zhang 对 Deisseroth 的课题非常感兴趣,Deisseroth 也对张锋在化学和物理方面的坚实基础留下了深刻印象,他尽力说服张锋加入在自己新建的实验室。他们的合作促成了一个全新的领域,也就是大名鼎鼎的光遗传技术(optogenetics),利用光学刺激和来自水藻的光敏感蛋白精密控制大脑神经元活动。这为最终理解大脑如何工作,如何产生意识和情感,又如何在神经退行性疾病中发生故障提供了阿拉丁神灯一般的强有力工具,也使得他们在脑科学(brain science)的发展史上深深地刻下了自己的名字,并因此荣获了2012Perl-UNC Neuroscience Prize 和 2014 Alan T。 Waterman Award 。

  独立的巅峰之作

  博士毕业后,张锋离开了Deisseroth 的实验室,回到了麻省,作为研究员入职麻省理工学院(MIT)。此后,他先后进入了McGovern Institute for Brain Research 和Broad Institute of MIT and Harvard 这两所顶级研究机构,并建立了自己的实验室。在履新大约一个月的时间后,张锋偶然听到一位传染病生物学家谈论细菌中天然免疫系统的组件-CRISPR/Cas。张锋敏锐地感觉到它的非凡潜力,于是在维基百科(Wikipedia)和其他所有他能找到的资料上学习它。在当时的2011年,已有少数的研究团队开始利用CRISPR/Cas来靶向基因组的一些精确区域,但却没有人想到或者把它用作调整人类基因组的工具。而张锋在短时间内吸收了前人的研究成果,改进了CRISPR/Cas,证实它能够在人类细胞中起到基因剪裁的作用。自从张锋捅破这层窗户纸以后,迎来了基因组编辑领域许多的进展和应用。

  由于在CRISPR/Cas用于基因编辑方面的突破性成就,张锋在2013年以后赢得了巨大的声誉与关注。而CRISPR/Cas作为最可能广泛实用的基因编辑工具,有着数百亿美元的商业前景,几个CRISPR/Cas研究的开拓者都着手商业化准备。张锋创立了Editas Medicine公司,Emmanuelle Charpentier在欧洲创立了CRISPR Therapeutics,Jennifer Doudna之前与张锋共同创立了Editas Medicine,离开Editas Medicine后她现在创立了一家小公司Caribou Biosciences。而张锋在2014年4月抢先获得CRISPR相关的首个专利。

CRISPR-Cas9技术的专利申请表

CRISPR-Cas9技术的专利申请表

  潜力、争议及期待

  CRISPR/Cas是一种在大多数细菌和古细菌中存在的天然免疫系统,利用了插入到基因组中的病毒DNA(CRISPR)作为引导序列,通过CRISPR相关酶(Cas)来切割入侵病毒基因组物质。2012年,Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier领导的研究小组在Science发表了一篇关键文章。文章中揭示了天然免疫系统是如何变成编辑工具的。至少,它可以在试管中切断任何的DNA链。

  然而这种充满魔法的工具是否能运用到人类细胞的基因组上,最终达到剪裁编辑人类基因的效果呢。张锋在2013年1月抢先发现了这种可能和所需的方法。Jennifer Doudna在几周后,也发表了她自己的独立结果。

  到这个时候,科学界普遍承认,CRISPR可能是自20世纪70年代生物技术时代开启以来发现的最重要的基因工程技术。CRISPR系统具有搜索和替换DNA的双重功能,可以让科学们通过替换碱基,轻松的改变DNA的功能。在接下来的时间里,科学家们已经证实,利用CRISPR可以治疗小鼠的肌肉萎缩、罕见肝脏疾病,甚至使人类细胞具有免疫HIV等惊人的功能。

  2014年4月15日,美国专利局将CRISPR-Cas9技术的专利颁发给张锋所在的Broad研究所,而张锋博士就是该专利的发明者。专利权限包括在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR。这就意味着,他们拥有在除细菌外的任何生物中使用CRISPR的权益,包括老鼠、猪、牛和人。这使得他和他的研究所几乎可以控制所有与CRISPR相关的重要商业应用。

  2014年11月在美国硅谷,Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier获得了奖金为300万美元的The Breakthrough Prizes of Life Sciences,两位学界高颜值女神身穿华丽黑色礼服,在好莱坞明星的簇拥下接过了The Breakthrough Prizes奖杯和奖金。她们在CRISPR-Cas9开拓性的工作获得了极大的认可。而张锋作为另一位在这个领域开拓性的人物却并没有被列为共同发明人共享这一奖项。

  在2015年的路透社引文桂冠奖将CRISPR基因编辑技术作为当年的诺贝尔化学奖的大热门,但是这项技术的发明人却只列了Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier,张锋又一次落在了世人的视线外。外界一度认为,张锋在CRISPR上的成就将错过诺贝尔奖的认可。

路透社引文桂冠奖对Charpentier和Doudna以及她们工作成就的介绍

路透社引文桂冠奖对Charpentier和Doudna以及她们工作成就的介绍

  至于到底谁才最应该拥有CRISPR基因编辑发明人和荣誉和利益,学界的普遍看法是,Charpentier和Doudna推动了CRISPR编辑的发展,张锋则是通过证实它能够在真核细胞中起作用而揭示了它的巨大潜力,来自哈佛医学院的George Church则又独立证实了张锋的这一研究发现。

  张锋声称,他开拓了这一领域的研究风潮:在这一技术得到广泛报道之前他一直在开展研究,并且由于他的实验室过去曾经微调ZFNs和TALENs来编辑DNA,拥有了一些适当完善CRISPRs的经验,使得他们在CRISPRs的基因编辑研究上抢占了先机。

  虽然张锋获得了关于CRISPRs的第一个专利,但实际上加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna以及当前任职于德国Helmholtz感染研究中心的Emmanuelle Charpentier提交专利申请的时间要比张锋早了七个月。但张锋却被首先授予专利,这其中最有可能的原因是:张锋申请了快通道专利(fast-trackpatent),他递交申请短短6个月后就被授予了知识产权(IP)。

  为了证明自己是第一个发明者,即第一个在人体细胞中使用CRISPR-Cas的人,张锋提供了他的实验室笔记本的快照,以此证明他在2012年年初就创建并运行了CRISPR-Cas系统。这早于Jennifer Doudna 和Emmanuelle Charpentier的专利申请的提交时间,甚至也早于她们在Science上发布自己的研究成果的时间。而且根据张锋表示,Jennifer Doudna在她早期专利申请中的预测CRISPR将会对人类细胞有用只是一种泛泛的猜想,而他是第一个证明CRISPR惊人作用的人。

  2016年1月,加州大学相关组织要求对博德研究所的最早专利以及另外多项专利进行专利干涉,这个请求很快得到了相关部门的受理。不过经过一系列的专利争夺战之后,美国专利局在2017年2月15日判定:CRISPR关键专利仍然归张锋团队所有。

  作为华人生物学界最具潜力的黑马之一,张锋此次与诺奖失之交臂实在令人扼腕。世人会记住这位为CRISPR做出了杰出贡献的科学家吗?

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